核心观点
纹状体在运动控制、认知、奖赏处理和习惯形成中起核心作用，其功能障碍与多种神经和精神疾病有关。由于人类与动物在细胞组成、发育时序和环路组织方面存在物种差异，人类PSC模型（包括2D定向分化和3D类器官/assembloid系统）已成为研究人类纹状体发育和病理的宝贵平台。
这篇综述系统总结了从PSC生成纹状体细胞类型（特别是中型多棘神经元MSN）的现有方法，讨论了纹状体发育的关键原理、MSN的人类特异性成熟特征，以及分化策略的进展（小分子模式化、转录因子诱导、3D类器官和assembloid系统）。
背景与意义
纹状体位于大脑皮层下方、丘脑外侧、脑干上方，是基底节的主要输入核团。其神经元接受来自皮层、丘脑和中脑的广泛传入投射，包含多种功能不同的神经元亚型。MSN是纹状体中占主导地位的神经元群体（GABAergic抑制性神经元），根据多巴胺受体表达分为D1型（直接通路）和D2型（间接通路）。
纹状体功能障碍涉及亨廷顿病（HD）、帕金森病、肌张力障碍、抽动秽语综合征、精神分裂症、自闭症谱系障碍、物质使用障碍等多种疾病。虽然动物模型提供了重要见解，但人类特异性的细胞组成和发育时序限制了其转化相关性。
研究方法进展
小分子模式化策略：通过激活SHH信号和抑制WNT信号，可高效诱导纹状体MSN命运。LDN193189（BMP抑制剂）+ SB431542（TGFβ抑制剂）实现双SMAD抑制，随后用SHH激动剂（如purnorphamine）和WNT抑制剂（如IWP-2）进行腹侧端脑模式化。
转录因子过表达：CTIP2（BCL11B）、DLX1/2、ISL1、FOXP1/2等转录因子的强制表达可直接将PSC或成纤维细胞重编程为MSN样细胞，绕过复杂的逐步分化协议。
3D类器官/Assembloid系统：通过将纹状体类器官与皮层类器官融合形成皮质-纹状体assembloid，可重建皮层-基底节环路。这些模型已成功展示功能性的谷氨酸能和GABA能突触连接。
单细胞验证体系：人类纹状体单细胞/单核转录组数据集（如Allen Brain Atlas、HDBR）为PSC来源纹状体细胞的身份和成熟状态的验证提供了强大的参考框架。
临床应用与疾病建模
亨廷顿病（HD）：PSC模型的应用最为广泛，已揭示：突变HTT扰乱纹状体分化程序、MSN样细胞成熟受损、突触信号异常、钙动力学紊乱、代谢失调。最新的转录组、表观基因组和蛋白质组分析发现，HD相关的DNA修复缺陷、线粒体功能障碍和自噬异常可在体外模型中再现。
其他疾病：近期研究已开始将纹状体模型扩展到多巴胺相关疾病（帕金森病、肌张力障碍）和神经精神疾病。皮质-纹状体assembloid的建立使得研究者可以在回路水平分析疾病表型。
图表
局限性与未来方向
当前PSC来源纹状体模型的主要局限包括：体外成熟不完全（MSN的成熟需要数月到数年）、非神经元细胞类型（星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞）的有限代表性、对精神疾病的适用性受限。
未来方向：整合发育生物学知识、公共多组学资源和先进的体外建模策略，特别是：(1) 延长培养时间以促进MSN成熟；(2) 引入胶质细胞实现全细胞类型组装；(3) 结合微电极阵列（MEA）和钙成像进行功能评估；(4) 利用CRISPR技术建立等基因对照系；(5) 开发高通量药物筛选平台。
对脑类器官研究的启示
该综述对脑类器官研究有重要参考价值：(1) 纹状体类器官和cortico-striatal assembloid是当前神经环路类器官的前沿方向；(2) 单细胞转录组验证体系为类器官身份鉴定提供了标准化框架；(3) HD模型证明类器官可复现疾病特异性发育异常；(4) 小分子模式化策略可直接应用于其他脑区的类器官分化方案优化。